De la mitocondrii la fermentație: Schimbarea sursei de energiei a cancerului
O ființă umană consumă carbohidrați, care se transformă în glucoză sau zahăr din sânge. Potrivit unui comitet de oameni de știință britanici, există 37,2 trilioane de celule în corpul uman adult. Principala sursă de combustibil pentru majoritatea acestor celule este glucoza. Această ardere a glucozei în prezența oxigenului este un mecanism foarte eficient, deoarece fiecare moleculă de glucoză se poate transforma în până la 36 de pachete de energie ATP (Rich 2003). Această metodă de bază se numește fosforilare oxidativă (pe scurt OxPhos), care are loc în organisme specializate din fiecare celulă numite mitocondrii.
Dar celulele canceroase și-au pierdut de obicei jumătate din mitocondrii și, prin urmare, o mare parte din capacitatea de a efectua acest truc. Trebuie să se bazeze pe o metodă primitivă și relativ ineficientă de generare a energiei: fermentația. În această metodă, celula transformă o moleculă de glucoză în doar două pachete de energie ATP. Un produs secundar al fermentației este acidul lactic. Deci, practic, celulele canceroase fermentează, utilizând același proces care transformă laptele în iaurt sau sucul de struguri în vin.
O caracteristică definitorie
Prin munca marelui biochimist german Otto Warburg, MD, și a altor oameni de știință, precum Dean Burk, Ph.D., de la Institutul Național al Cancerului și Peter L. Pedersen, Ph.D., de la Institutul Medical Johns Hopkins din Baltimore, știm acum multe despre cum și de ce celulele canceroase se bazează pe fermentație pentru nevoile lor energetice. De exemplu, o celulă normală are de obicei aproximativ 200 de mitocondrii. Dar celulele canceroase au pierdut de obicei jumătate din acestea și apoi compensează această deficiență mitocondrială prin recurgerea la fermentație. Având în vedere faptul că cancerele se reproduc adesea rapid, aviditatea lor pentru glucoză este o caracteristică definitorie.
Teoria lui Warburg a fost discutabilă până la apariția testelor de diagnostic moderne. Dovada acestui fapt este acuratețea scanărilor prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Într-o scanare PET, unui pacient i se injectează o formă radioactivă de glucoză, numită FDG. Aproximativ o oră mai târziu, medicii scanează corpul, căutând semne de radioactivitate. Zonele de luminozitate de pe scanare indică locurile unde glucoza este absorbită în cantități mai mari decât în mod normal.
În general, imaginile ai căror pixeli se aprind coincid cu tumorile primare sau cu creșterile metastatice. Cu cât o tumoare strălucește mai mult la o scanare PET, cu atât este mai „avidă” pentru glucoză și cu atât este mai probabil să fie malignă. Prin urmare, scanarea PET utilizează efectul Warburg și este cea mai dramatică dovadă a principiului său. Există încă întrebări fără răspuns despre detaliile acestei avidități pentru zahăr; dar, în general, comunitatea științifică își dă seama acum că „a aruncat copilul cu apa din baie” atunci când a respins complet teoria lui Warburg în anii 1960 și 1970.
Cetoză
Deoarece cancerul este de obicei asociat cu consumul crescut de glucoză (un proces pe care Warburg însuși l-a numit „glicoliză aerobă”), ar trebui să existe o modalitate de a reduce aportul de zahăr și, prin urmare, de a încetini sau opri creșterea sa. De-a lungul anilor, au fost sugerate mai multe modalități. Companiile farmaceutice lucrează, de asemenea, la o serie de compuși care blochează absorbția glucozei de către tumori. Dar îmi vine în minte o strategie simplă de auto-ajutorare: cineva ar putea reduce aportul total de alimente. Acesta este, desigur, postul parțial sau complet, o tehnică de vindecare veche cu rădăcini foarte străvechi.
O altă metodă mai concentrată implică consumul a mai puțini carbohidrați, sursa finală a majorității glucozei care circulă în fluxul nostru sanguin. Se pot consuma chiar atât de puțini carbohidrați încât organismul trece la arderea acizilor grași pentru energie. Această stare se numește cetoză, iar regimul în cauză este „dieta ketogenică”.
Restricțiile alimentare, postul intermitent și dieta ketogenică au fost explorate ca mijloace de control al creșterii cancerului încă din anii 1920. Dar de la publicarea cărții profesorului Thomas Seyfried, „Cancer As A Metabolic Disease” (în 2012), această metodă a devenit din ce în ce mai populară în rândul pacienților cu cancer. În același timp, a fost atacată de unii medici și oameni de știință, atât din motive teoretice, cât și practice. Adesea, aceste argumente sunt nuanțate de emoții intense. O dietă ketogenică care evită mai mult decât o cantitate minimă de carbohidrați tinde să fie o dietă carnivoră. (O dietă ketogenică bazată pe plante este posibilă, dar tinde să fie monotonă.) Oamenii se atașează apoi de propriile regimuri alimentare și detestă orice încercare de a le schimba.
Dar, lăsând emoțiile la o parte, întrebarea cheie este ce arată știința despre eficacitatea acestei abordări?
Eficacitatea abordării
Ce arată știința despre eficacitatea acestei abordări? În 2014, prestigioasa revistă online PLOS One a publicat o revizuire sistematică și o meta-analiză a celor mai bune studii din ultimii 20 de ani care au evaluat regimurile de restricție alimentară pentru cancer, cum ar fi restricția calorică, dieta ketogenică și postul intermitent (Lv 2014).
Autorii au provenit de la Universitatea din Nanjing, China. Au analizat un total de 1.463 de articole și le-au redus la 157 de lucrări pentru o analiză detaliată. În final, 59 de studii pe animale au îndeplinit toate criteriile riguroase de includere. Această selecție a oferit o imagine de ansamblu cuprinzătoare asupra stării științei la momentul respectiv. Prin urmare, am fost într-o poziție mult mai bună pentru a evalua meritul strategiilor dietetice, cel puțin din punctul de vedere al științei de laborator.
Concluzia finală a autorilor a fost următoarea:
„Aproximativ 90,9% din studiile relevante au arătat că restricția calorică joacă un rol anticancerigen”
Dieta ketogenică a fost, de asemenea, eficientă, au spus ei. Postul intermitent a fost benefic, dar nu la fel de semnificativ în prevenirea cancerului ca intrarea în cetoză și limitarea numărului de calorii. Autorii concluzionează:
„Restricția calorică și dieta ketogenică sunt eficiente împotriva cancerului în experimentele pe animale, în timp ce rolul postului intermitent este îndoielnic și necesită încă explorare. Sunt necesare mai multe experimente clinice și ar trebui investigate modele mai potrivite pentru oameni.”
Restricție calorică
În 1909, C. Moreschi a făcut prima observație conform căreia dietele restricționate caloric au dus la o scădere a creșterii tumorale. (Moreschi a fost coleg junior al lui Paul Ehrlich la Institutul Regal Prusac pentru Terapeutică Experimentală din Frankfurt-am-Main, Germania.) Peyton Rous, care a câștigat ulterior Premiul Nobel pentru munca sa asupra virusurilor, a studiat subiectul la Institutul Rockefeller.
Kanematsu Sugiura, DSc, de la Institutul Sloan-Kettering, New York, a experimentat cu diete restricționate caloric în anii 1920. După cum a scris David Kritchevsky, Ph.D., de la Institutul Wistar, Philadelphia:
„Sugiura și Benedict (1926) au descoperit că, după excizia tumorilor spontane, exista o recurență de 82% la șoarecii hrăniți normal, dar doar 27% la șoarecii subhrăniți(low carb)” (2002).
Aceasta a reprezentat o diferență de 55% în ceea ce privește recurențele. Totuși, această constatare a fost neglijată. Sugiura mi-a spus în 1974 că acest lucru se datora faptului că oncologii din acea vreme se retrăgeau de ideea de a-și „înfometa” pacienții. Se temeau să nu inițieze sau să exacerbeze cașexia canceroasă, sindromul de epuizare.
Experimentele cu restricție calorică nu au fost reluate până la lucrările lui Albert Tannenbaum și Carl A. Baumann în anii 1940, apoi au sărit peste încă câteva decenii. Mai recent, a revenit la modă, după ce s-a descoperit că „restricția energetică îmbunătățește repararea ADN-ului și moderează daunele oxidative ale ADN-ului. Restricția energetică reduce și expresia oncogenelor” (Kritchevsky 2001).
În studiul de la Nanjing, cele mai frecvent studiate tipuri de cancer au fost cancerul mamar (de sân), de prostată, cerebral, pancreatic și hepatic, dar uneori au fost investigate și cancerele de piele, colorectal și ovarian. Patruzeci din cele patruzeci și patru de studii relevante (90,9%) „au susținut rolul pozitiv anticancerigen” al restricției calorice.
Este mai mult decât o coincidență faptul că multe sisteme religioase și filozofice au specificat posturi periodice pe tot parcursul anului calendaristic. În iudaism, deși Yom Kippur este cea mai cunoscută zi, există șapte zile de post în calendar. Ne gândim și la Postul Mare în tradiția catolică și la Ramadan în islam. Ar putea fi oare ca aceste tradiții antice să fi ajuns la acest concept din motive de sănătate, precum și din cauza penitenței religioase?
Dieta ketogenică
O dietă ketogenică este una în care carbohidrații sunt atât de restricționați încât persoana își îndeplinește o mare parte din necesarul energetic prin metabolismul cetonelor (tehnic, corpi cetonici). Există o mare parte din mitologie în jurul subiectului ketogenezei. Cea mai răspândită confuzie, care ascunde multe discuții despre acest subiect, este confuzia dintre cetoză și o afecțiune medicală numită cetoacidoză diabetică (DKA). Aceasta din urmă este o producție foarte periculoasă de cantități uriașe de cetone foarte acide.
Dar cetoza este un răspuns normal al organismului la o dietă săracă în carbohidrați, precum și la perioadele de foamete și post, inclusiv într-o mică măsură în timpul postului normal peste noapte. Încă din anii 1970, adepții celebrului doctor în dietă, Robert C. Atkins, MD, au folosit inducerea cetozei ca o modalitate de a pierde rapid în greutate excesivă.
Potrivit autorilor chinezi din Nanjing, au existat nouă studii de înaltă calitate la șoareci privind restricția de carbohidrați care induce cetone și cancerul. Tipurile de tumori au inclus cancerul primar de prostată, creier, colon și stomac, precum și cancerele metastatice.
„Opt din cele nouă studii (88,9%) au susținut că restricția de carbohidrați are un efect protector în cazul cancerului”, au declarat autorii acestei meta-analize din revista PLOS One. În schimb, doar un studiu „care a utilizat modelul șoarecilor și cancerul de colon a arătat că o dietă săracă în carbohidrați nu a putut încetini creșterea tumorii”.
(Lv M, Zhu X, Wang H, et al. Rolul restricției calorice, al dietei ketogenice și al postului intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazei cancerului la modelele animale: o revizuire sistematică și o meta-analiză. PLoS One. 11 decembrie 2014;9(12):e11
10.1371/journal.pone.0115147. PMID: 25502434; PMCID: PMC4263749)
Cantitatea de carbohidrați din aceste experimente a variat de la zero la 20% din dietă. De asemenea, a fost studiată o „dietă ketogenică completă din punct de vedere nutrițional și disponibilă comercial”, care a dat rezultate pozitive. La om, o dietă de aproximativ 25 până la 30 de grame de carbohidrați pe zi va introduce o persoană în cetoză (variabilitatea individuală).
Postul intermitent (FI)
Există opt studii de înaltă calitate privind postul intermitent și cancerul. Cinci dintre acestea (62,5%) au raportat concluzii pozitive. Trei studii au investigat rolul FI în inițierea cancerului, iar două dintre ele au arătat eficacitatea FI.
Meta-analiză
Autorii au combinat, de asemenea, rezultatele a 22 de studii, dintre care 21 au implicat restricții calorice. Efectul cumulat al restricțiilor calorice a fost un risc relativ de cancer de 0,20. Aceasta înseamnă că animalele care au fost supuse restricției calorice au avut doar o cincime din incidența cancerului față de șoarecii care au mâncat cât doreau (ad libitum). Aceste rezultate au fost semnificative statistic. Iată două dintre cele mai dramatice descoperiri.
Studiul Von Tungeln
Dr. Linda S. von Tungeln și colegii săi de la Centrul Național au efectuat primul studiu în 1996 pentru Cercetări Toxicologice, Jefferson, Arkansas. Șoarecilor în cauză li s-a administrat unul dintre cei doi agenți cancerigeni.
În timp ce între 33% și 50% dintre șoarecii cu o dietă obișnuită ad libitum au dezvoltat noduli hepatici, inclusiv cancere, nu au existat noduli hepatici la șoarecii tratați în mod similar cu o dietă restricționată caloric.
Von Tungeln a concluzionat: „Supranutriția ar putea fi un factor important în cancerul legat de dieta umană.”
Studiul Blando
Un alt studiu este realizat de Jorge Blando și colab., de la Centrul de Cancer M. D. Anderson al Universității din Texas (2011). Șoarecii predispuși la dezvoltarea cancerului de prostată au fost supuși unei diete hipocalorice cu 30% și apoi comparați cu animalele supraponderale și obeze din grupul de control. (Blando J, Moore T, Hursting S, et al. Dietary energy balance modulates prostate cancer progression in Hi-Myc soars. Cancer Prev Res (Phila). 2011 dec;4(12):2002-14. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0182. Epub 2011 sept 27. PMID: 21952584; PMCID: PMC4171652.
Restricția calorică (CR) de treizeci la sută „a redus semnificativ incidența adenocarcinoamelor in situ” la 6 luni, comparativ cu animalele cu regim supraponderal și cu cel cu obezitate indusă de dietă. Reducerea calorică de 30% „întârzie semnificativ progresia cancerului de prostată…”
Această lucrare conține o altă descoperire uimitoare: „În special, restricția calorică de 30% [CR] a suprimat complet formarea adenocarcinoamelor invazive atât la 3, cât și la 6 luni…” Exact – nu a existat cancer de prostată invaziv în grupul căruia i s-au restricționat caloriile cu 30%. Dar obezitatea a fost asociată și cu o tumoră mai agresivă: „[L]a vârsta de 6 luni, atât grupul de control cu supraponderalitate, cât și grupul de obezitate indusă de dietă (DIO) aveau adenocarcinoame slab diferențiate, cu o incidență semnificativ mai mare observată în grupul cu dietă DIO comparativ cu grupul cu dietă de control cu supraponderalitate.” În ultima vreme, există un interes reînnoit pentru dietele cu restricție calorică sau ketogenice în cancerul uman, în mare parte ca urmare a lucrării lui Pedersen la cartea remarcabilă a lui Hopkins și Seyfried.
De asemenea, a existat un val persistent de afirmații conform cărora cetoza este dăunătoare și ar putea chiar accelera creșterea tumorii (Bonuccelli 2010). Nu pot aborda aceste preocupări în detaliu în acest articol. Cu toate acestea, percepția mea generală este că, dacă ar fi adevărat că cetoza este dăunătoare în contextul cancerului, atunci ne-am aștepta să vedem acest lucru demonstrat în numeroasele studii de înaltă calitate revizuite în meta-analiza recentă și, în special, în cele nouă lucrări care au evaluat în mod specific dieta ketogenică.
În schimb, așa cum se arată, opt din aceste nouă studii privind cetoza… a susținut ideea că restricția de carbohidrați avea un efect protector ridicat împotriva cancerului. Acest concept este în prezent supus studiilor clinice. Este cu atât mai adevărat astăzi, așa cum era acum un deceniu, că „… utilizarea dietei ketogenice la nivel internațional a crescut dramatic” (Kossoff 2005)
Concluzie
Per total, dieta ketogenică rămâne o strategie extrem de promițătoare pentru diminuarea creșterii și agresivității cancerului. Dar, per total, aș spune că există foarte puțin entuziasm în sistemul nostru medical bazat pe profit pentru cercetarea abordărilor dietetice simple.
Referințe
Blando J, Moore T, Hursting S, et al. Echilibrul energetic alimentar modulează progresia cancerului de prostată la șoarecii hi myc. Cancer Prev Res (Phila). 2011;4(12):2002–2014.
Bonuccelli G, Tsirigos A, Whitaker-Menezes D, et al. Cetonele și lactatul „alimentează” creșterea și metastaza tumorală. Ciclul celular. 2010;9(17):3506–3514. Kritchevsky D. Restricția calorică și cancerul. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). Feb. 2001;47(1):13–19. ———. Restricția calorică și carcinogeneza experimentală. Hybrid Hybridomics. 2002;21(2):147–151. Lv M, Zhu X, Wang H, Wang F, Guan W. Rolul restricției calorice, al dietei ketogenice și al postului intermitent în timpul inițierii, progresiei și metastazării cancerului.